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La serie parte de la idea de que la evolución humana seguiría activa, encontrándose de hecho ante una encrucijada, en la que una nueva especie con grandes poderes y capacidades estaría naciendo, los mutantes. Los protagonistas de X-Men son un grupo de ellos; los mutantes se caracterizan, de entre los personajes superheroicos de los cómics, porque han adquirido superpoderes de forma natural, debidos a cambios en su estructura genética. El tema principal en sus historias es la persecución del denominado "sueño de Xavier": la integración de los mutantes en una sociedad humana que les teme y que a la vez necesita su protección. Es por ello que Charles Xavier (a veces llamado como el Profesor X o simplemente el profesor) decide reclutar a un grupo de jóvenes mutantes y adiestrarlos en el uso de sus poderes, con el doble fin de proteger a los humanos de mutantes malvados, así como de defender a los mutantes del miedo de los humanos. En contrapartida, otros grupos de mutantes buscarían rebelarse violentamente contra la humanidad; el principal de ellos sería el encabezado por Magneto, el archienemigo del grupo.

Charles Xavier: Es un genio científico con una habilidad sobrehumana para absorber información, siendo además una autoridad líder en genética, mutación y poderes psiónicos. La misión de Xavier es promover la afirmación pacífica de los derechos mutantes, mediar la coexistencia pacífica entre mutantes y humanos y proteger a la sociedad de los mutantes peligrosos, incluyendo a su viejo amigo Magneto. Para lograr su objetivo, ha fundado la Escuela Xavier para Jóvenes Talentos (más tarde llamada Instituto Xavier) para enseñar a los mutantes a explorar y controlar sus poderes. Sus estudiantes lo consideran un visionario y a menudo se refieren a su misión como el Sueño de Xavier.

Scott Thomas (ciclope): Cuando Scott era un niño y vivía en Anchorage, Alaska, su padre, el mayor del ejército norteamericano Christopher Summers , Corsair, planeó un vuelo con su familia en su avión Havilland Mosquito. Fueron atacados por una nave extraterrestre Shi'ar, que exploraba la tierra. Cuando el avión caía en llamas, sus padres lo lanzan, junto a su hermano menor Alex (Havok), en paracaídas, con la esperanza de salvarlos. Desafortuanadamente el paracaídas se incendia y Scott al momento de aterrizar se golpea la cabeza contra el suelo, lo que provoca su futura incapacidad para controlar sus rayos ópticos, así como su prolongada amnesia acerca de su infancia. Scott y Alex dieron a sus padres por muertos e ingresaron en un orfanato. Scott no volvió a ver a Alex hasta que se convirtió en un adulto.

James Howlet, Logan (Lobezno): En el siglo XIX, nació en Alberta, Canadá, el segundo hijo de Elizabeth Hudson y John Howlett, al cual llamaron James Howlett. Su madre se encontraba abstraída y distante tras la muerte de su primer hijo bajo circunstancias desconocidas. De pequeño James siempre fue un niño enfermo, por lo que siempre estaba bajo el cuidado de una joven llamada Rose Hopkins. Juntos, Rose y James se la pasaban jugando con otro chico llamado Victor Creed (más conocido Dientes de sable). Pero las cosas se empezaron a complicar cuando John Howlett despidió a Thomas de su casa tras un incidente. Entonces Thomas y su hijo irrumpen en la casa de los Howlett, amenazando a Rose para que los llevara por la puerta de la servidumbre y asesina a John; el pequeño James lleno de ira manifiesta sus poderes mutantes y mata a Thomas Creed Y hiere de gravedad a Dientes de sable. Al ver el grotesco desenlace, Elizabeth se suicida de un disparo de escopeta. A partir de eso, huye de su hogar junto a Rose.

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Jean Grey: Los poderes telepáticos de Jean se manifestaron por primera vez a la edad de diez años cuando su amiga Annie Richardson fue atropellada por un coche. Mientras que Annie estaba acostada, muriendo, Jean instintivamente se conectó con la mente de Annie; el trauma de la muerte de su amiga casi mata a Jean también. Después de que sus poderes se manifestaron por primera vez, Jean entró en una depresión seria hasta que fue ayudada por el profesor Xavier. Jean fue la primera estudiante de Xavier y la quinta en unirse a los X-Men. Junto a los X-Men, conoció y se enamoró de Scott Summers (Cíclope) sin que él lo supiera y sin que ella supiera que él compartía sus sentimientos. Eventualmente Scott pudo declarar sus sentimientos y empezaron una relación amorosa. Finalmente Jean fue inscrita en la "Metro College" donde también residía Johnny Storm.

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Ororo Munroe (Tormenta): es la hija de David Munroe, un reportero gráfico norteamericano, y de N'Dare, la princesa de una tribu africana de Kenia. Tras una revolución que desencadenó la muerte de sus padres fue reclutada por la pandilla de ladrones que dirigía Achmed El-Gibar. Durante ese período tuvo su primer encuentro con Charles Xavier, el posterior fundador de los X-Men, a quien intentó robar su cartera, pero él la detuvo con sus poderes telepáticos.

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Erik Magnus (Magneto): ha sido el principal antagonista de los X-Men desde el primer momento. Es el padre de Quicksilver, la Bruja Escarlata y Polaris. Es conocido como uno de los mutantes más poderosos de Marvel Comics, contando con la habilidad de controlar el magnetismo. Un judío sobreviviente al Holocausto, cuyas acciones son conducidas por el propósito de proteger la raza mutante de sufrir un destino similar. Las caracterizaciones de Magneto han variado a través de los años, desde un supervillano hasta un antihéroe hasta incluso un héroe; sin embargo, es mostrado como un militante inflexible y comprometido en actos de terrorismo siempre que sintiera que fuera por el bien de los mutantes. Esta ideología lo pone en desacuerdo con su mejor amigo Charles Xavier, cuya búsqueda por la coexistencia pacífica con el resto de la humanidad lo llevaron a la fundación de los X-Men.

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